O Sistema Imunológico e sua Evolução

    A definição mais instantânea de sistema imunológico (SI) é aquela que o considera como sendo o sistema de defesa de um indivíduo contra agentes infecciosos causadores de doenças. Embora tal definição não esteja errada, rigorosamente, ela está incompleta; uma vez que, além de reconhecer e eliminar elementos estranhos, o SI também deve preservar componentes próprios.
    É provável que a capacidade de distinção do SI entre o próprio e o não próprio seja resultado da pressão evolutiva exercida pelo não próprio. Afinal, há milhares de anos, todos os tipos de organismos são invadidos por patógenos, de forma que a seleção natural deve ter atuado e ainda deve atuar no sentido da conservação de características capazes de conferir proteção contra esses parasitas.
    E, como proteger? Como responder aos patógenos, poupando células e tecidos próprios?
    Na imunidade inata, a proteção é obtida pelo direcionamento da resposta imunológica a alvos que, geralmente, não são compartilhados com as células do organismo a ser protegido. Assim, por exemplo, fazendo uma analogia com algumas formas geométricas, e supondo que a forma quadrada represente os componentes do parasita e a forma triangular represente os componentes do hospedeiro; então, a sobreposição dessas formas evidencia os componentes peculiares ao parasita e que, portanto, seriam alvos adequados para o ataque pelo sistema imunológico do hospedeiro.



Figura 1. Representação esquemática dos alvos de ataque pelo sistema imunológico do hospedeiro, presumivelmente selecionados ao longo da evolução

De fato, a maioria das moléculas reconhecidas pelos receptores da resposta imune inata são exclusivas de patógenos, os chamados Padrões Moleculares de Patógenos ou PAMPS. E, dentre esses receptores, existem representantes que são encontrados em espécies evolutivamente muito distantes, sugerindo que esse mecanismo de defesa seja muito conservado. Nesse respeito, os receptores Toll da "mosquinha das frutas" (Drosophila melanogaster) têm uma contrapartida em humanos, os Toll like receptors (TLR), que são responsáveis não menos que pela ativação da resposta imune inata a vírus, fungos e bactérias. Os TLRs não estão presentes somente em humanos, mas também em camundongos e em invertebrados como o ouriço do mar. Sendo que aqueles mamíferos possuem em torno de 10 TLRs, enquanto que neste equinodermo já foram identificados 222 genes TLRs.
    Contudo, a forma de defesa mais primitiva que existe, e que em algumas espécies (plantas e insetos) corresponde ao produto da ativação do receptor Toll, são os peptídeos anti-microbianos. Estes são encontrados, possivelmente, em todos os organismos multicelulares, sendo que as defensinas presentes em plantas, insetos e mamíferos estão estruturalmente relacionadas. Na Drosophila, o reconhecimento das bactérias GRAM-negativas, feito por um receptor homólogo ao receptor TNF de mamíferos, resulta na produção dos peptídeos anti-microbianos: dipterina, atacina e cecropina. Cabe notar que a forma de secreção dos peptídeos antimicrobianos - direcionada ao parasita-alvo - deve garantir que os tecidos próprios sejam poupados de suas ações.
    Os avanços nas técnicas de sequenciamento de DNA também permitiram a descoberta do sistema complemento como estratégia ancestral de defesa utilizada pelo SI. O sistema complemento, que ainda será descrito em detalhes, é um sistema que em vertebrados é constituído por proteínas plasmáticas, tais como os componentes C1, C2, C3, C4, C5 e C6. Nos invertebrados, especialmente em equinodermos, foram encontrados componentes homólogos aos que permitem a ativação da via alternativa do complemento. O C3 homólogo sendo produzido por celomócitos (fagócitos) do animal. O C3 e as proteínas homólogas a ele contêm compostos  tioéster que permitem a ligação da proteína à superfície do patógeno, o que, novamente, permite ação efetora orientada.
    Na imunidade adaptativa, a geração de um repertório diversificado de receptores de antígenos, pela recombinação aleatória de genes, requer mecanismos de tolerância a autoantígenos que são diferentes daqueles usados pela imunidade inata. Porém, considerando que a imunidade adaptativa é antecedida pela imunidade inata, o reconhecimento de moléculas fortemente associadas a patógenos -  característica desta resposta - também funciona como uma prevenção de auto-reatividade pela imunidade adaptativa. Contudo, há ainda outros meios que a resposta imune adaptativa utiliza para não causar danos significativos aos tecidos do hospedeiro.Nos vertebrados esses meios complementares são conhecidos como mecanismos de tolerância central e mecanismos de tolerância periférica. Nos invertebrados não são conhecidos esses mecanismos e mesmo a existência de resposta imune adaptativa não é afirmada, porém,uma grande diversidade de genes de imunoglobulinas foi encontrado em Drosophila. Além disso, divergindo do que se acreditava antes, quando a existência de imunidade adaptativa era associada à presença da recombinase RAG, hoje, considerando a possibilidade de recombinação gênica através de outras moléculas, os agnatos (sem mandíbula) também são tidos como animais providos de imunidade adaptativa.
    Os peixes cartilaginosos são os primeiros animais detentores de imunidade adaptativa tão organizada como a de mamíferos. De qualquer forma, muitos estudos ainda são necessários para ampliarmos nossa compreensão sobre o caminho evolutivo do SI.

Autora: Flavia Garcia



Os órgãos linfóides e as células do sistema imune

Os órgãos que compõem o sistema imune são a medula óssea, o timo, os linfonodos, os tecidos linfóides associados ao intestino (amígdalas, apêndice cecal e as placas de Peyer), o tecido linfóide associado aos brônquios e o tecido linfóide associado à mucosa.
Os linfonodos estão distribuídos em vários locais do corpo e são responsáveis pela drenagem da linfa através de um sistema especializado de vasos, denominado sistema linfático.
A estrutura do linfonodo é propícia ao encontro de linfócitos virgens com o antígeno a eles apresentado durante a indução de uma resposta imune adaptativa (conforme será visto no próximo tópico). Há uma região cortical e uma região medular, sendo que no córtex mais exterior está localizado o folículo linfóide primário, contendo principalmente células B; na zona cortical encontra-se o folículo linfóide secundário com um centro germinativo, o qual corresponde a um centro de intensa proliferação de linfócitos B. Enquanto que na região paracortical, há principalmente células T e células dendríticas, e nos cordões medulares predominam macrófagos e plasmócitos.
A linfa é drenada pelos linfonodos e entra no órgão através dos vasos linfáticos aferentes; já os linfócitos virgens entram no linfonodo através dos vasos sanguíneos, mas saem junto com a linfa através dos vasos linfáticos eferentes.
Quanto às células do sistema imune, todas elas são originadas na medula óssea à partir de células-tronco pluripotenciais. Acredita-se que estas células dêem origem a duas linhagens de células, a linhagem mielóide e a linhagem linfóide. A linhagem mielóide parece ser a precursora de monócitos (os precursores diretos dos macrófagos), células dendríticas mielóides, neutrófilos, eosinófilos, basófilos e células precursoras de mastócitos. A linhagem linfóide, por sua vez, é a linhagem que daria origem aos linfócitos T, aos linfócitos B, as células matadoras naturais (NK) e às células dendríticas linfóides.
Veremos com mais detalhes (próximas postagens) que a diferenciação dos linfócitos B ocorre ainda na medula óssea, enquanto que as células T dependem dos sinais fornecidos pelo timo para completarem seu desenvolvimento.

Imunidade Inata e Imunidade Adaptativa: visão geral

1. A imunidade inata:
A imunidade inata corresponde ao conjunto de ações efetoras que estão prontamente disponíveis no combate à infecção por um determinado agente patogênico. As principais células envolvidas nessa linha de frente da resposta imunológica são os neutrófilos e os macrófagos, as quais exercem seu efeito protetor através do processo de fagocitose.

video
Visite também:
Muitas vezes, a resposta imune inata é eficaz na eliminação do patógeno, entretanto, vários patógenos sofrem mudanças no arranjo ou na constituição de seus "pedaços" diretamente reconhecíveis pelas células da imunidade inata. Nesse caso, é desenvolvida uma resposta imunológica específica ao patógeno, ou seja, uma resposta adaptada ao reconhecimento e ao combate de um agente patogênico específico, a imunidade adaptativa.
O início da resposta imune adaptativa é deflagrado por um outro tipo de células do sistema imune inato, as quais são células especializadas na ativação de linfócitos antígeno-específicos através da apresentação de fragmentos antigênicos do agente infeccioso, as células dendríticas (DCs). As células dendríticas imaturas localizam-se nos tecidos e, assim como os macrófagos e os neutrófilos, as DCs são fagocíticas, quando no estado imaturo; porém, estas células assumem um papel de apresentação de antígenos em uma segunda fase do processo de resposta ao agente infeccioso, ou seja, em uma fase que faz-se necessária a indução de uma resposta imunológica mais específica e efetiva a um tipo de microorganismo que não tenha sido eliminado através da resposta imune inata.
2. A imunidade adaptativa
A imunidade adaptativa é protagonizada pelos linfócitos, os quais estão em contínua recirculação entre o sangue, os órgãos linfóides secundários e a linfa. Independentemente do local onde tenha ocorrido uma determinada infecção, a ativação dos linfócitos de modo que se tornem efetores no combate ao antígeno ocorre nos órgãos linfóides secundários. As células dendríticas imaturas _ que fagocitaram antígenos do agente infeccioso, presente nos tecidos periféricos - tornam-se células maduras e apresentadoras de antígeno profissionais, elas migram através dos vasos linfáticos, do sítio de infecção até o linfonodo mais próximo e, neste órgão, as DCs apresentam tais antígenos para os linfócitos antígeno-específicos que estejam circulando no local. Após esse encontro, os linfócitos cujo receptor seja cognato ao antígeno apresentado páram de recircular e sofrem expansão no linfonodo o qual, frequentemente, aumenta de tamanho.
Após a expansão clonal dos linfócitos antígeno-específicos, no linfonodo, essas células migram para o tecido infeccionado sendo guiadas por moléculas quimiotáticas, denominadas quimiocinas. Os linfócitos antígeno-específicos então se aderem ao endotélio dos vasos sanguíneos que irrigam o tecido-alvo e atravessam a parede endotelial mediante interações entre integrinas do endotélio e do linfócito.



Origem da Imunologia e Vacinação

No ano de 1796, Edward Jenner descobriu que a vacínia (varíola) bovina conferia proteção contra a varíola humana ao observar que ordenhadeiras expostas à varíola bovina não desenvolviam a doença humana. Jenner utilizou material derivado das pústulas de indivíduos com vacínia (varíola) para aplicação em indivíduos sadios e chamou tal procedimento de vacinação. E, desde aquela época até os dias de hoje, esse é o termo empregado para fazer referência à inoculação de agentes patológicos atenuados em indivíduos sadios com o propósito de torná-los protegidos contra a doença correlata. Diante dos bons resultados obtidos por Jenner, outros pesquisadores da época investiram em estudos sobre os agentes responsáveis pela existência de uma determinada patologia, sendo que no final do século XIX, Robert Koch provou que as doenças eram causadas por microorganismos patogênicos. Paralelamente, Louis Pasteur elaborou as vacinas contra a coléra aviária e contra à raiva, sendo que, atualmente, há uma estátua localizada no pátio do Instituto Pasteur de Paris que faz alusão à anti-rábica (foto no canto superior esquerdo).

Leia também: http://www.fiocruz.br/ccs/cgi/cgilua.exe/sys/start.htm?infoid=310&sid=6



Instituto Pasteur, Paris-Fr